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출처 : 이베스트투자증권 리포트

 

 

글로벌 라이선싱딜의 변화 : 코로나19 to Cancer&CNS

코로나바이러스 이전, 그리고 그 이후에도 부동의 1위를 차지하며 라이선스 건수와 규모가 가장 큰 항암분야를 제외하고는 코로나바이러스의 등장 이후 Infectious, 감염병 관련 딜 건수가 급상승하며 코로나바이러스관련 딜과 신기술에 대한 관심이 집중되어 있었다. 그러나 2021년 11월 이후 코로나바이러스 이전에 주목 받았던 원천기술과 그 외 unmet needs의 시장성이 큰 분야로 다시금 관심이 돌아오고 있는 모습이다. 그 중 unmet needs가 가장 큰 CNS, 뇌신경계 질환에 대한 관심도가 높아지며 2021년 6월 바이오젠의 아두카누맙 승인에 이어 알츠하이머, 파킨슨병 관련 빅딜이 나오며 또 하나의 2022년 트렌드가 보이기 시작하고 있다

 

 

촘촘하고도 뚫기 어려운 뇌와 항체의 사이 : BBB셔틀

신약출시, 관련딜의 증가에도 한계점이 있다. CNS 질환의 경우 가장 중요하지만 해결되지 않은 것이 혈액-뇌장벽(Blood brain barrier)투과다. 최근 알츠하이머 치료제로 출시된 아두카누맙의 경우 BBB투과율이 0.3%에 불과한 것으로 알려져 있다. 뇌는 아주 촘촘한 방어막인 BBB로 쌓여 있어 일반적인 물질이 통과하기 어려우며, 이에 따라 뇌의 정확한 위치에서 효능을 발휘하도록 만드는 것 자체가 힘들다. 약물의 효능 자체가 기대 이하로 평가 받는 지금, BBB셔틀의 필요성이 높아질 수 밖에 없다. BBB투과도에서 Key Data로 판단 되는 원숭이 데이터에서 단일항체(아두카누맙 기전)대비 뇌에서 13배 이상의 투과율을 보인 것을 기반으로 데이터 업데이트가 기대된다. 덧붙여, 바이오젠과의 관련딜로 주목 받았던 BBB셔틀 플랫폼 기업 Denali는 TfR를 타겟하는 BBB셔틀을, 동사는 IGF1R를 타겟하는 BBB셔틀을 보유하고 있다. 임상이 진행됨에 따라 TfR타겟의 안전성 문제가 대두되고 있어 다른 타겟을 지닌 BBB플랫폼에 대한 관심도가 높아질 것이라는 전망이다.

 

 

코로나바이러스 위주의 딜에서 이제는 CNS, 항암분야 딜로 다시

2020년 코로나바이러스로 인한 팬데믹 이후 글로벌 제약바이오 딜(라이선스딜, 인수합병 등)은 코로나바이러스 위주, 혹은 관련 딜에 집중되는 모습이었다. 그러나 2021년 4분기, 10월부터는 코로나바이러스가 나오기 이전의 원천기술 위주의 딜로 돌아가는 추세를 보이기 시작하고 있다. 코로나바이러스의 심각성이 대두되었던 2020년 1분기 이후 Infectious 위주의 딜이 급격히 올라오며 2020년 2분기에 최고점을 찍고 계속해서 딜의 건수가 감소하는 모습을 보였다.

2021년 11월부터는 급격한 딜 건수 감소가 보이며, 코로나 바이러스 발생 이전부터 항암분야 다음으로 딜이 많았던 CNS분야의 딜이 다시금 제자리(딜 건수 2위)를 찾는 모습을 보이고 있다. 2년간의 팬데믹 이후 CNS 관련 딜이 처음으로 Infectious(바이러스, 감염병 분야)를 앞지르며 조금씩 바이오/제약 딜이 코로나 이전의 위치로 돌아가는 모습을 보이는 모습이다.

이런 추세 전환의 이유로는

1) 코로나바이러스 관련 파이프라인들의 성공으로 후발주자들이 임상중지하며 코로나 이전에 집중했던 파이프라인으로 돌아가고 있다는 것,

2) 코로나 이전 가장 주목 받았던 분야는 항암분야 외 CNS 였다는 점,

3) 바이오젠의 아두카누맙(알츠하이머 치료제)출시로 인한 CNS 계열 신약 재조명,

4) 아두카누맙의 효능 논란으로 인한 알츠하이머 치료제 기회 상승 때문이라고 할 수 있다. 알츠하이머 치료제가 나옴으로써 알츠하이머 치료제 효능 논란의 주요 원인 중 하나인 BBB투과율을 해결하는 방법과, 알츠하이머만큼은 아니지만 그만큼 unmet needs가 큰 파킨슨, 헌팅턴병의 수요가 급증했다는 점(표1, 2)도 주목해 볼만 하다.

 

 

20년만의 알츠하이머 치료제, 아밀로이드 베타 감소만으로?

2021년 6월 미국 바이오젠과 일본 에자이가 FDA승인 받은 알츠하이머 치료제 아두헬름(아두카누맙)은 알츠하이머병을 일으키는 주 원인 중 하나인 ‘아밀로이드 베타’에 결합하는 항체로 만들었다. 바이오젠은 2019년 3월 임상3상에서 아두카누맙의 효능을 입증하지 못했으나 2019년 10월 약물의 용량을 높여 임상3상을 재개했다. 그러나 안전성 문제로 인해 안전성과 효능을 추가로 확인하는 임상4상을 조건으로 주건부 허가를 내줬주며 아두카누맙은 연간 약 7천만원의 약값을 내세우며 판매를 개시 했다.

 

이런 논란 속에서도 아두카누맙의 승인은

1)인지기능이 아닌 아밀로이드 지표만으로 알츠하이머 치료제 인허가가 가능하다는 사례가 생겼다는 점,

2)FDA의 입장이 몇 년 사이 굉장히 전향적으로 바뀌어 혁신치료제의 지정을 늘리고 있다는 점에 주목해야 한다.

 

근 20년간 알츠하이머, 치매치료제가 나오지 못했던 가장 주된 이유는 인지기능개선의 지표를 기반으로 임상 단계 승인을 진행해왔었기 때문이다. 그러나 고령화와 계속되는 알츠하이머 시장, CNS시장의 고성장으로 인해 치료제의 필요성이 심각해지자 FDA는 알츠하이머의 주요 원인 중 하나인 ‘뇌의 아밀로이드 플라크(아밀로이드 베타 단백질이 뒤엉킨 덩어리)’ 감소를 지표로 신속승인을 허가해준 것이다

 

아밀로이드 베타, 플라크를 뇌 조직 내에서 효과적으로 제거하면 알츠하이머의 진행을 억제할 수는 있으나

1)이미 병이 진행된 경우 아밀로이드 플라크를 없애더라도 개선이 거의 불가능하며,

2)알츠하이머 환자의 뇌 안에는 아밀로이드 단백질 외에 신경세포 독성물질(신경섬유다발)을 제거하지 못하며,

3)아밀로이드 베타와 마찬가지로 알츠하이머 증상을 야기하는 타우(tau) 단백질 감소에는 효과가 확실하지 않다는 점,

4)뇌세포의 85%를 차지하는 신경교세포를 조절하는 신경면역표적이 불가능하다는 점을 고려해보았을 때 아두카누맙 이후의 알츠하이머 치료제, 또는 이러한 한계점을 뛰어넘을 수 있는 ‘방법과 기술’에 대한 needs가 커질 것이라는 확신이다

 

 

혼자서는 뇌까지 가기 힘든 단일항체 → IGF1R를 접목시킨 이중항체

바이오젠의 아두카누맙(FDA승인)과 일라이릴리의 도나네맙(FDA신약신청)은 모두 단일클론항체로, 동일한 면역세포에서 생성되는 항원 하나에만 결합하는 항체이다. 단일 항체의 경우 BBB투과율이 높지 못해 약효가 충분하지 못하다는 한계점이 있어 BBB셔틀 플랫폼을 통한 뇌 장벽투과율 상승이 관건이다. 그 중에서도 주목해서 봐야 할 부분은 투과율, 반감기, 안전성이다. 투과율이 높더라도 반감기가 짧다면, 결과적으로 투과되는 양에 비해 뇌에 전달되는 약물의 양이 적어 약효가 떨어질 수 밖에 없기 때문이다. 단백질이 뇌에 유입되는 방법(BBB투과) 중 가장 이상적인 방법은 RMT(수용체 매개 세포통과)를 이용하는 방식이다. 특이적인 단백질이 수용체에 결합한 상태에서 통합되어 혈액으로부터 뇌 안으로 들어간다.

 

동사는 TfR를 타겟하는 로슈나 디날리 등 타 경쟁사들과는 다르게 IGF1R를 타겟하는 그랩바디B 플랫폼을 갖고 있다.

경쟁 타겟인 TfR 대비

1)사이토카인 방출 문제,

2)망상적혈구/철 제한문제가 없어 안전성 면에서 탁월할 것이라고 전망된다. 뇌에서의 발현 도는 비슷하다는 논문도 많아(Wandong Zhang, Fluids and Barriers of the CNS, 2020), off-target 효과 최소화에 대해서는 조금 더 지켜봐야 된다고 판단되기는 하나, 원숭이 동물 시험에서의 약물전달 결과와 높은 반감기는 독보적이다. 이를 기반으로 에이비엘바이오는 BBB셔틀 전문기업인 Denali와 1대1 비교를 진행해본 결과, 우수한 반감기와 투과율을 보이며 시간이 지남에 따라 그랩바디B가 타사 대비 높은 항체 농도를 나타내고 있는 결과를 볼 수 있었다. 그랩바디B의 머리를 이루는 CNS 타겟(파킨슨: ABL301, 알츠하이머: ABL303,304)에 BBB셔틀을 타겟하는 IGF1R의 조합이라면, 지금까지 나온 CNS계열 단일항체 신약의 가장 큰 문제점인 오프타겟, 낮은투과도를 해결할 수 있을 것이다.

 

 

왜 Denali(디날리)와 비교했나

디날리는 현재 알츠하이머 치료제의 중심에 있는 바이오젠과 2020년 8월 BBB플랫폼을 적용한 딜을 진행한 바 있다. 바이오젠은 디날리의 LRRK 저해제를 공동개발/판매하는 라이선스 계약을 체결하며 투과 플랫폼을 적용한 아밀로이드 베타 항체 등 퇴행성 뇌질환 후보물질에 대한 옵션 권리를 확보한 계약으로 디날리에게 4억6,500만 달러의 지분투자 외에 5억6,000만달러를 지급하는 방식이었다. 알츠하이머 치료제를 승인받은 바이오젠도 투과플랫폼의 중요성을 알고 있다는 것은 차후 후발주자들도 BBB플랫폼을 접목한 방식의 퇴행성뇌질환 치료제 개발에 나설 것이라는 전망이다.

BBB셔틀 플랫폼을 접목시켜, 좋은 물질과 타겟을 가지고 있다면 차후 계약은 긍정적으로 볼 수 밖에 없다. 그 중에서도 디날리와 BBB셔틀 타겟에서 차이점을 갖고 있는 에이비엘바이오는 TfR타겟 플랫폼의 안전성 문제가 대두될 때마다 주목 받을 수 밖에 없는 플랫폼이다. 같은 뇌 발현율(혹은 더 높은)에 높은 반감기라면, 당연히 더 좋은 약효를 선보일 것이다. 1)동사의 플랫폼의 키 데이터인 원숭이 데이터와 쥐데이터에서 타사 대비 높은 BBB투과율과 항체 농도, 그리고 아밀로이드 베타 감소율을 보였으며,

2)바이오젠 아두카누맙이 낮은 투과율로 인한 효능 논란이 있고,

3)일라이릴리의 도나네맙도 단일항체라는 점,

4)코로나바이러스 위주의 플랫폼/기술에 관심이 몰려있던 과거에 비해 추세가 전환된 지금,

5)JP 모건헬스케어를 시작으로 2022년 조금 더 유의미한 딜을 드디어 기대해볼 수 있게 될 것이다.

 

 

2022년이 그랩바디의 시작

2022년 JP 모건 헬스케어 학회를 시작으로 계속되는 데이터 발표와 업데이트로 긍정적인 한 해가 될 수 있을 것이라 전망한다. 임상 진입도 중요하지만, BBB 데이터에서 KEY 데이터라고 할 수 있는 원숭이 데이터가 2021년에 나온 것을 기반으로 2022년 좋은 성과를 기대해볼 수 있을 것이다. 이중항체인 그랩바디-B 는 위쪽에는 CNS 타겟을, 아래쪽에는 BBB 셔틀 타겟인 IGF1R 을 접목시켜 BBB 셔틀로서 가장 대중적인 TfR 대비

1)독성 이슈가 없으며,

2)반감기가 상대적으로 길고,

3)뇌 발현도도 높은 편이기 때문에 BBB 투과에 따른 효능이 높다고 판단된다. 2022년 상반기 업데이트로는 유한양행과 공동개발중인 ABL105(HER2-41BB)의 IND 신청, ABL101(BCMA-41BB)의 IND 신청, 2022년 하반기에는 ABL301(알파시뉴클레인-IGF1R) IND 신청이 예정되어 있다.